CLL Richter’s综合征免疫治疗有哪些新进展？听徐卫教授深入剖析｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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一文回顾CLL Richter’s综合征免疫治疗新进展！

2021年3月26日-3月27日为期两天的第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州召开，本次高峰论坛由北京生命绿洲公益服务中心主办、苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所承办。3月27日免疫与细胞治疗专场上，江苏省人民医院血液科徐卫教授为我们深入剖析了CLL Richter’s综合征免疫治疗的最新进展，收获颇丰。

Richter’s综合征/Richter’s转化（RS/RT）指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）由惰性向恶性程度更高的淋巴瘤发展，95%的RT为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其他类型的淋巴瘤转化较少见。

目前尽管新型靶向药物[如BTK抑制剂（BTKi）、PI3K抑制剂（PI3Ki）、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、免疫检查点抑制剂]可用于治疗DLBCL-RT，但是疗效仍然较差。在新药时代，DLBCL-RT的管理面临着新的挑战。

Richter’s综合征的发生率

在化疗免疫治疗时代，1%-10.7%CLL会发生RS/RT，导致发生率差异的原因可能与患者群体、随访时间长短、临床怀疑或活检证实诊断等多方面因素相关。

伊布替尼、维奈克拉等新药的上市并未降低RS的发生率，3%-20%的CLL患者仍然出现RS。基于研究数据，新药时代的RT发生率似乎高于免疫化疗时代。但是，徐卫教授表示：“新药是否改变RS的发生率，仍需待新药与免疫化疗药物比较的III期临床试验长期随访数据公布后，才能得到确切答案。”

RS/RT典型的临床表现为体重明显下降，无明确感染状态下的高热、进行性或不对称的局部淋巴结肿大或结外肿块，乳酸脱氢酶（LDH）显著上升及高钙血症。RS/RT转化可发生于CLL病程中的任何时期，从确诊CLL到发展为RS/RT中位时间1.8-5年。转化成DLBCL发生时间一般较早，年发生率0.5%，可见于未治患者。转化成霍奇金淋巴瘤（HL）发生较晚，年发生率0.05%，且主要见于经治患者。

PET/CT和活检

在诊断Richter’s综合征中的作用

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PET/CT的最大标准摄取值（SUVmax）对诊断RS起重要作用

在免疫化疗时代，PET/CT在诊断RS中起重要作用。在新药时代，应该重新审视PET/CT在诊断RS中的作用。相关研究发现，SUVmax对诊断RS的敏感性和特异性有所差异（见表1），在BTKi或PI3Ki治疗期间，高SUVmax通常与CLL的进展和侵袭性疾病相关，而并非一定是转化成Richter’s综合征。徐卫教授表示，“在接受BTKi或PI3Ki治疗时，怀疑RS且SUVmax＞5的患者，应进行组织活检。”

表1 SUVmax与诊断RS的特异性、敏感性

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RS诊断金标准是对可疑病灶进行切除活检

徐卫教授强调，通过细针穿刺或空心针穿刺活检进行部分采样可能会错过转化淋巴瘤的病灶，并导致RS患者的假阴性诊断，在扩展的增殖中心（PC）中包含分散大细胞的区域，穿刺时可能会导致RS的假阳性诊断。RS的诊断应仅限于融合了成纤维细胞或免疫母细胞样大细胞淋巴瘤的病例。

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克隆相关与克隆无关的RS/RT

分析IGHV-D基因重排可以判断RS/RT与原有CLL克隆的关系。克隆相关指的是由CLL发展而来，约80%的DLBCL为克隆相关，仅有40%-50%的HL与CLL克隆相关。克隆无关指的是与原发CLL克隆无关，为非继发淋巴瘤。此外，克隆相关与克隆无关的RT预后有所不同。克隆相关的RT传统CIT治疗反应较差，中位OS不到1-2年，克隆无关的RT通常对R-CHOP方案反应良好，中位OS达到4年。因此，确定克隆相关性至关重要。

图1 RS/RT的克隆相关性

Richter’s综合征的分子机制

CLL发生RS的机制尚不明确，可能与分子、微环境、宿主的免疫功能及所接受的治疗方式有关。

表2 CLL发生RS的可能机制

梅奥诊所研究初步数据显示，与CLL淋巴结组织相比，RS涉及的淋巴结组织中PD-L1的表达增加。PD-1表达与CLL和DLBCL-RS克隆相关性高度一致性，提示PD-1表达是CLL和DLBCL-RS克隆关系的替代标记，不同患者发生RS后的预后不同。

图2 PD-1阳性率与RS/RT克隆关系具有高度一致性

一项研究显示，ECOG PS、TP53状态、诱导治疗后的反应是RS存活的独立预测因子。在新型药物时代，有关RT分子机制的数据很少。RT中TP53异常的发生率很高（65%-70%），复杂的核型异常占75%，未突变的IGHV约90%，但未发现特定IGHV使用。

图3 RS/RT的预后因素

Richter’s综合征免疫治疗

基于化疗联合免疫药物的治疗手段下，多数患者的中位OS在6-10个月，不良反应率高，而且治疗相关死亡率高。但是新药治疗结果也并不如人意，PFS平均也仅有3个月左右。

表3 RS/RT的CIT治疗结果比较（常用的CIT方案：R-CHOP、R-EPOCH、R-hyper-CVAD、OFAR）；表4 一些新药治疗结果总结

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接受免疫化疗治疗的患者中位OS为8个月，新靶向药物治疗中位OS 3.3个月，PD-L1单抗单药治疗（既往中位治疗线3-5）中位PFS为4.2-5.4个月。RS患者生存预后较差，亟需新治疗方案改善患者预后。为此，徐卫教授介绍了几项最新的临床研究结果。

表5 治疗RS的最新临床研究

一项维奈克拉单药治疗RS的I期临床研究的结果显示，在7例RS患者中，3例患者获得部分缓解（PR），2例患者为疾病稳定（SD），无一例患者获得CR，ORR为43%。

2020美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了一项维奈克拉+R-EPOCH治疗RS的单臂II期临床研究结果。该研究治疗方案为维奈克拉联合R-EPOCH治疗6个疗程，缓解的患者接受异基因造血细胞移植（allo-HSCT）或连续每日给予维奈克拉400mg维持治疗，评估患者联合治疗后的CR率。结果显示，20例患者联合治疗结束后CR率为55%（11/20），最佳反应ORR为80%，最佳CR率为65%，中位随访时间为9.3个月，中位PFS为16.3个月，中位OS为16.3个月。

总结：1、组织活检是RS/RT诊断金标准，PET CT指导下的活检对诊断有重要作用。在新药时代，临床医生应重新审视PET在诊断RT中的作用。

2、RS/RT发生的分子机制尚不明确，克隆相关性、TP53异常是影响预后的不良因素、尽管CLL治疗的新药物方面取得了进展。但是Richters综合征在临床诊疗中仍存在诸多未被满足的临床需求，新药及联合方案为今后的治疗提供了方向，更多的治疗方案正在探索。
3、造血干细胞移植改善了部分患者的生存，但其广泛应用仍存在诸多限制。
4、新药时代仍需解决的关键问题包括：CLL分子演变发展的危险因素、不同CLL治疗后RT的分子异质性、CLL的RT过程中的免疫学改变及生物标志物，这些都有利于指导不同RT患者有效新疗法的选择。

专家简介

徐卫教授

教授、主任医师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委

淋巴瘤学组组长中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国教育协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

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